Tandis que Mohammed Ali aborde son premier combat épique contre Joe Frazier en 1971, nous revenons sur son enfance en tant que Cassius Clay à Louisville, Kentucky; sa carrière amateur, qui a culminé avec un triomphe aux Golden Gloves et une médaille d'or olympique en 1960 dans la section des poids lourds légers; et son accession au titre de champion poids lourds, lorsqu’il a "choqué le monde" en 1964, en battant Sonny Liston avec l’arrogance de ses 22 ans. Après s'être converti à l'Islam et avoir noué des liens étroits avec Malcolm X et Elijah Muhammad, Cassius changea son nom en Mohammed Ali, battit à nouveau Liston et défendit son titre de champion à sept reprises avant d'être déchu de son titre en 1967 pour avoir refusé d'être enrôlé dans l'armée et de se battre au Vietnam. Disculpé après trois longues années, Ali remonta sur le ring en 1970, où il démolit Jerry Quarry et Oscar Bonavena avant d'accepter un "combat du siècle" au Madison Square Garden à New York contre l’invaincu Joe Frazier.

Déterminé à venger sa défaite contre Joe Frazier, Ali construit un camp d'entraînement basique à Deer Park, Pennsylvanie, et bat un défilé de prétendants avant de perdre face à Ken Norton en 1973. Cette défaite met en péril la revanche contre Frazier, mais un Ali réaffirmé bat Norton lors un second combat, lançant un signal de rappel à Frazier, lui-même détrôné par George Foreman plus tôt cette année-là. Cette fois, Ali bat son ennemi juré et décroche sa participation au "Rumble in the Jungle" de 1974 contre Foreman au Zaïre. Contre toute attente, Ali met KO un Foreman épuisé et reconquiert le titre des poids lourds, devenant une idole dans le monde entier. Une autre victoire épique contre Frazier, "Thrilla in Manilla" en 1975 suivra, mais le poids de tant de combats brutaux commence à se faire sentir. Après plusieurs hauts et des bas (entrecoupés de retraites), Ali fait le voeu de revenir sur le ring et en décembre 1981, il perd cruellement face à Trevor Berbick. Enfin, Ali se retire définitivement et The Greatest parcourt le monde en tant qu’ambassadeur de bonne volonté.