Meredith è preoccupata per la salute del suo bimbo non ancora nato, Callie e Arizona tentano di ritrovare la passione nel loro rapporto e Alex da filo da torcere al nuovo fidanzato di Jo.
La tensione famigliare esplode quando la madre di Morgan arriva al St. Bonaventure. Shaun capisce che deve ancora sistemare le cose con Carly.
Con un episodio finale di due ore, Smallville si prepara a concludere il viaggio decennale di Clark Kent per diventare il più grande supereroe del mondo!
Lightman aiuta una donna con i primi sintomi di Alzheimer (interpretata da Annette O’Toole) a rimettere insieme i pezzi del puzzle della sua memoria infranta, e porta alla luce un segreto che potrebbe rivelarsi letale al momento attuale.