Caso difficile - e dalle gravi ripercussioni non solo mediche - quello di Lupe, giovane truffatrice di strada ricoverata in seguito a un collasso, il cui stile di vita fa emergere una coda di paglia nel team di House.
Le azioni disoneste di Meredith vengono alla luce, portando delle conseguenze inaspettate per lei e per gli altri. Viene scelto il nuovo specializzando capo.
Bobby incontra i genitori di Athena per la prima volta e Maddie cerca di porre fine al suo matrimonio in modo definitivo Ciò porta Doug a insinuarsi nella vita di Chimney ancora di più. Nel frattempo, una cisterna che trasporta uno squalo tigre si schianta sull'autostrada e una fuga di gas si verifica a metà operazione nello studio di un chirurgo plastico .
La squadra va a Detroit per catturare un killer che, da tre anni a questa parte, colpisce durante "la notte delle streghe", la festa cittadina che precede Halloween.
Quando l'arma del delitto di un caso vicino ad Athena all'inizio degli anni '90 ricompare, dei flashback del 1989 mostrano come Athena si sia unita al Dipartimento di Polizia di Los Angeles e sia diventata l'agente di polizia che è oggi.
