Sheldon riesamina, malvolentieri, alcuni ricordi natalizi, durante un vivace gioco di Dungeons and Dragons; intanto, Penny, Bernadette e Amy cercano di trovare la ragazza perfetta per Raj.
Leonard e Howard chiedono l’intervento di Raj per affrontare un’emergenza di lavoro quando iniziano a litigare, incolpandosi a vicenda per un potenziale disastro all’università.
House cura una suora per quella che ritiene essere una reazione allergica, senza accorgersi che è il passato di lei che è tornato a tormentarla. La diagnosi di House è quindi messa in discussione.
Lynette impara che nessuna buona azione resta impunita quando stringe una breve amicizia con l'anziana e cattiva signora Karen McClusky dopo averle salvato la vita.
Mike scopre che Zach tiene Susan in ostaggio. Lynette fa un colloquio per un'agenzia pubblicitaria. La madre di Rex (l'attrice Shirley Knight) arriva in città per il funerale del figlio. Gabrielle si sente in colpa e va a trovare Carlos in prigione.