Tramite Lexie, Meredith cerca di suscitare l'interesse di Derek su un raro tumore cerebrale. Mark e Arizona diventano finalmente amici e questo finisce per infastidire Callie.
Burgess è sotto processo per aver sparato a un uomo non identificato che, secondo lei, aveva sparato al suo partner.
Alexis richiede l'aiuto di Castle per dimostrare che un detenuto nel braccio della morte, è stato condannato ingiustamente. A sole 72 ore dall'esecuzione, i due indagano sull'omicidio, portando alla luce segreti esplosivi.
I membri della squadra indagano sul caso dell'omicidio di una sconosciuta, morta a causa delle complicazioni di una ferita d'arma da fuoco che l'aveva fatta entrare in coma nel 1989.
Un'auto perde il controllo contro una banchina uccidendo il guidatore, un uomo di mezza età, e Megan scopre che le cose non sono così perfette in un vicolo di periferia apparentemente tranquillo. Megan e la sua squadra rimangono stupefatti nello scoprire che dietro l'apparente perfezione del quartiere si nascondono vite fuori controllo e una rosa di sospetti in continua evoluzione.