Meredith deve salvare la vita di Thatcher. Izzie si immedesima in un paziente malato di cancro. Mark, irritato dalla foga competitiva di Cristina, la induce ad assisterlo in un intervento insolito.
Nel centesimo episodio, i resti di una casalinga vengono scoperti in fondo a un pozzo. La donna era svanita la sera della trasmissione radiofonica di Orson Welles "La guerra dei mondi" nel 1938.
Il corpo smembrato di un impiegato di un'agenzia di spedizioni viene ritrovato nell'ufficio delle lettere smarrite. Le indagini sono complicate da un triangolo amoroso in cui era coinvolta la vittima. Nel frattempo il nonno di Booth gli svela delle notizie scioccanti.
Un agente immobiliare scopre dei resti umani mentre sta mostrando una casa a dei clienti. Il team indaga sul caso; nel frattemo il nonno di Booth si trasferisce da lui e lo segue durante le indagini...
La Brennan e Booth finalmente si sposano.