Tyne Daly

Phil deve vendere la casa accanto alla propria e Claire non vede l'ora di avere dei nuovi vicini. Intanto Jay scopre che Manny si è fidanzato con la ragazza sbagliata.

La madre di Derek, Carolyn, arriva a sorpresa a Seattle e incontra Meredith per la prima volta. Mark, intanto, cerca di nasconderle la sua relazione con Lexie.

Amelia e Link si recano a New York per operare un paziente con una grave deformità alla colonna vertebrale, ma restano più a lungo di quanto previsto e Nancy Shepherd li invita a cena a casa sua.

Quando una sua amica bambinaia va in pensione, Francesca inizia a preoccuparsi per il suo futuro.

Una vedova, dopo essere rimasta vittima di una frode assicurativa, chiede aiuto a Fiona per potersi rivalere in qualche modo.

La matriarca (la guest star Tyne Daly) di una grande famiglia criminale arriva in città con la sua schiera di pistoleri, armati, a caccia di vendetta per la morte di uno dei loro e alla ricerca del suocero di Chris Hank (la guest star Ed Lauter).