Blade, un cacciatore di vampiri, attacca un rifugio per vampiri travestito da discoteca a Yokohama. Si allea con una coppia giapponese di cacciatori di vampiri padre-figlia, Hayate e Makoto, per sconfiggere i vampiri. Ma durante il caos, Blade si rende conto che Deacon Frost, il vampiro che ha cambiato la sua vita per sempre, è ancora là fuori.

Sakomizu, un detective della polizia di Osaka, indaga su una serie di donne scomparse nel sud-est asiatico. Fa squadra con Blade e scopre che il capo della polizia sta aiutando i vampiri locali a prelevare sangue umano. Per impedirlo, Blade e Sakomizu entrano in una linea metropolitana abbandonata dove Existence ha creato «campi coltivati» umani, e Blade viene attaccato lì.

A bordo di una nave cargo per le Filippine, Blade parte da Kobe sulle tracce del mentore di Frost. Van Helsing gli inietta un retro-virus contro la sete di sangue e, mentre è debilitato, rivela a Makoto l'origine di Blade. Ancora sotto effetto dell'iniezione, Blade non riesce a combattere.

Determinato a salvare il suo mentore, Van Hesling, dalle grinfie di un branco di vampiri di Mandurago, Blade lo rintraccia in una baraccopoli locale nelle Filippine. Ricordando la sua infanzia, racconta a Makoto come è stato costretto a uccidere sua madre che era stata trasformata in vampiro. Insieme, lui e Makoto escogitano un piano per salvare Van Helsing dalla filiale locale di Existence.

L'isola di Siquijor ospita la tribù dei Berdugo, che ha usato la magia bianca per controllare i vampiri per secoli. Nonostante i desideri della tribù, Blade e Makoto partono alla ricerca della struttura di ricerca di Frost. Ma prima che possano andare lontano, vengono attaccati da Manananggal, un nuovo tipo di vampiro diverso da qualsiasi altro Blade abbia mai incontrato.

Nella sua ricerca di Frost, Blade si reca sull'isola di Sumatra in Indonesia e lancia un attacco a una miniera d'argento gestita da Existence. Lì Blade e Makoto entrano in conflitto con uno stregone che afferma di avere una cura per il vampirismo.