興行収入３億ドルのスクリームシリーズ４作品目に、スター勢揃いのオリジナルキャストが１１年ぶりに戻ってきた。シドニー・プレスコットは自己啓発本の作者として各地を周り、最後にウッズボローに戻ってきた。そこで結婚したデューイとゲイル、いとこのジル、叔母のケイトと会う。不幸にもシドニーの帰郷によりマスク姿の男も再び現れ、シドニー、ゲイル、デューイ、ジルとその友達、そしてウッズボローの町全体を危険に陥れる。ホラーの巨匠ウェス・クレイヴンが血だらけで先の見えない展開を演出する。