デヴィッド・エイゲンバーグ

地下鉄のトンネルが崩落し、ルゼックとキッドは乗客の怪我を手当てしながら犯人を探す。アーチャーとフロストは、怪我人の命を救うために脚の切断を決行する。レノックスは、シカゴ警察のメンバーを助けるために奮闘するが、重責を感じる。

シカゴメッド救急部門のオープニング式典の最中、電車の脱線事故が起きて負傷者が押し寄せ、病院の管理者シャロン・グッドウィン（S．エパサ・マーカーソン）を始め医師や看護師たちは対応に追われる。新任の外傷外科医コナー・ローズ（コリン・ドネル）、小児科専門医で妊婦のナタリー・マニング（トーリー・デヴィート）、3年目のレジデント、ウィル・ハルステッド（ニック・ゲルファス）、軍人あがりのイーサン・チョイ（ブライアン・ティー）、看護師のエイプリル・セクストン（ヤヤ・ダコスタ）、精神科医長のダニエル・チャールズ（オリヴァー・プラット）らは力を合わせて患者の命を救う。医学生サラ・リース（レイチェル・ディピッロ）は、救急医療現場の厳しさにとまどいつつも様々な事を素早く吸収していく。

シーズン6第1話。しばらく恋愛から遠ざかっていたキャリーは、ジャック・バーガーとの熱いデートで、「ネタ切れ」が回復したと信じる。一方、ミランダはスティーブへの本当の気持ちに気づく。シャーロットはユダヤ教以外の人と結婚できないというハリーの言葉に動揺する。

女は男を変えることができるだろうか？それとも、変わることを求められるのはいつも女なのか？キャリーはビッグのある習慣が我慢ならない。女性を見つめるのは礼儀とばかりに、キャリー以外の女性へも熱い視線を向けるのだ。シャーロットは新しい恋人が包茎だったことに戸惑う。恋人のバーテンダーに合わせて夜型の生活をおくるミランダはいつも寝不足。サマンサは、彼女と別れたショックで女装に走った元恋人に偶然出くわす。

キャリーは政治家とデートを重ね、選挙活動にも同行するようになる。しかし彼のあまりに突飛なお願いにドン引き。関係は終止符を打つ。シャーロットは今年中に結婚すると息巻き、ゲストの「元カレ」が集まるパーティを開き男を物色する。ミランダはスティーブから元サヤにおさまろうと持ちかけられるが、他にもっといい出会いがあるのではと悩む。サマンサは身長の低さが難点だが、セックスもユーモアのセンスも抜群の男にクドかれ意気投合してゆく。

より「心の広い」ビッグが久々にNYへ帰って来た。キャリーの心はかき乱される。一方、シャーロットは有名な中国人医師に不妊治療の望みを託す。ミランダのところでは、スティーブとロバートがはち合わせる（が、うまくとりつくろう）。