時は戦国。醍醐の国の主である景光は領地の繁栄のため鬼神と取引し、対価として生まれる我が子を差し出した。時は流れある日、幼い盗賊どろろは妖怪に襲われている所を謎の少年に助けられる。その少年の身体は、どこもかしこも造り物なのであった。

どろろと百鬼丸は万代という女性が治める村を訪れる。百鬼丸は何故か突然彼女を前に剣を抜き、村人たちによって土蔵に閉じ込められてしまう。すると土蔵には先客が居て…。

医者である寿海は各地を回り、戦で傷ついた人々に義手や義足を与えていた。ある日彼は身体のあちこちが欠けた赤ん坊を川で拾い、造り物の身体を与え育てる。「百鬼丸」と名付けられたその少年は、自らの身体を取り戻す旅に出る。

どろろと百鬼丸は人斬りの田之介と対峙する。彼が振るう刀は鬼神が宿る呪われた妖刀であった。かろうじて田之介を退けるも、妖刀がどろろの手に渡ってしまい、どろろは妖刀に操られてしまう。

慣れない「音」に苦しみ、妖怪との戦いで傷を負った百鬼丸は、みおという少女に出会う。彼女は戦で親を亡くした子供の面倒を見ており、百鬼丸も世話になることになった。だが近くに鬼神がいると分かった百鬼丸は傷も治らぬうちにその退治に向かう。

鬼神から声を取り戻すも、脚を奪われてしまった百鬼丸。荒れ寺に戻り傷を癒やしたのち、再度鬼神に挑みに出る。一方、みお達が待つ荒れ寺では…。