Mars, 2176 AD. Op een rode planeet die de gevaarlijke bestemming is geworden van een overbevolkte aarde, heeft Insp. Melanie Ballard (Natasha Henstridge) de taak James "Desolation" Williams (Ice Cube), de planeets meest beruchte crimineel, te arresteren. Ze wordt geholpen door de bange rekruut Bashira (Clea Duvall), Jericho (Jason Statham), de gladpratende jonge konstabel, en de ruige veteraan commandant Braddock (Pam Grier). Wanneer een professor (Joanna Cassidy) per ongeluk een fatale vergissing begaat, komen er sluimerende kwade krachten vrij op een archeologische opgraving en breekt de hel los. Wat als een strijd tussen de politie en een crimineel begon, wordt spoedig een strijd voor de overleving van de mens en om te ontsnappen van de gedoemde planeet, terwijl Ballard en Williams een dodelijke strijd leveren met de "Ghosts of Mars."