Peter Parker (Tobey Maguire) is van student superheld geworden en ontdekt dat hij een ingewikkeld web heeft geweven: hij staat tegenover een enge schurk met tentakels en wil zijn geheime leven verlaten voor zijn geliefde in Columbia Pictures' Spider-Man 2. De laatste aflevering van de succesvolle Spider-Man filmserie (gebaseerd op de klassieke Marvel Comics-held) zet de webslingerende superheld tegenover een formidabele tegenstander, dr. Otto Octavius (Alfred Molina), een wetenschapper, ook wel "Doc Ock", wiens experimenten misgelopen zijn waardoor hij is gemuteerd in een metalen, octopusachtig wezen. Peter moet ook beslissen of hij zijn leven wijdt aan misdaadbestrijding als Spider-Man of alles opgeeft om bij zijn ware liefde Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) te zijn, die hij twee jaar eerder verliet.
