Adrienne Barbeau

Izzie gaat weer aan het werk; de chirurgen in opleiding in Seattle Grace proberen ontslag te voorkomen; Cristina probeert samen te werken met Arizona op de afdeling Pediatrie.

In de eerste aflevering van seizoen vier probeert een slapeloze Dexter de balans te vinden tussen zijn nieuwe gezinsleven, zijn duistere, moordlustige behoefte aan een nieuw slachtoffer en zijn forensische carrière. Hij heeft het drukker dan ooit nu hij achter een nieuw doelwit aanzit: de Trinity-moordenaar.

Athena en de 118 schieten te hulp wanneer een huwelijksaanzoek op een tragische manier samenvalt met een bankoverval, en de aanstaande bruid letterlijk vast komt te zitten op haar weg naar het altaar. Athena helpt een slachtoffer met de verwerking van haar verdriet. Maddie neemt het heft in eigen handen wanneer Buck wordt verrast door een bezoek van een onverwacht persoon.

Als in een afgelegen gemeenschap in West Virginia twee moordslachtoffers worden gevonden, legt de BAU een slepende vete tussen twee families bloot en moeten ze onderzoeken welke kant achter de moorden kan zitten.

Er worden beslissingen genomen die de motorclub versterken, maar hem ook dreigen te vernietigen.

Het team onderzoekt de zaak uit 1960 van een vermoorde stewardess. Er zullen nummers te horen zijn die door de legendarische Frank Sinatra zijn opgenomen.