George en Izzie testen hun romantische chemie. Derek wil meer dan alleen lichamelijk contact met Meredith. Mark wordt verliefd op een mede-chirurg. Callie's rol als hoofdassistent wordt in gevaar gebracht.
House en zijn team moeten snel handelen als een middelbare school-leerling wordt opgenomen met een mysterieus geval van vergiftiging, vooral als ze erachterkomen dat meer tieners dezelfde dodelijke ziekte lijken te hebben.
De honderdste aflevering! Wanneer Dean erachter komt dat de engelen hem niet meer nodig hebben, sluit hij zich aan bij Sam en Castiel in hun strijd tegen Zachariah, om te voorkomen dat de Aarde compleet vervalt in oorlog.
De oude literair agent en goede vriend van Susan, Lonny Moon (Wallace Shawn), zit in financiële problemen. Bree begraaft Rex opnieuw terwijl de politie achterdochtig is.
Sam en Dean bereiden zich elk op hun eigen manier voor op de Apocalyps. Ruby (GENEVIEVE CORTESE), Lilith (KATHERINE BOECHER), Castiel (MISHA COLLINS) en Zachariah (KURT FULLER) maken hun opwachting.
