Cold Case Files: DNA Speaks richt zich op moordzaken die tientallen jaren onopgelost bleven, maar uiteindelijk door DNA-bewijs werden opgelost. De serie onderzoekt niet alleen de wetenschappelijke vooruitgang die dit mogelijk maakte, maar ook de niet aflatende toewijding van families en onderzoekers, die de moordenaars uiteindelijk voor het gerecht brachten.