Creado como un reinicio de la franquicia Casshern, Casshern Sins narra la historia de un mundo donde los robots han subyugado a la humanidad luego de convertirse en seres que piensan por sí mismos. Su líder, Braiking Boss, gobierna todo el mundo con un puño de hierro. Un día, una misteriosa chica llamada Luna es invocada por el pueblo, para que brinde la salvación a la humanidad. Temiéndole por ser una potencial amenaza, Braiking Boss envía a sus tres guerreros cyborg más poderosos contra Luna: Casshern, Dio y Leda. Casshern, el guerrero más fuerte, consigue localizar y matar a Luna, sin embargo, esto provoca un cataclismo que, eventualmente, desatará el fin del mundo. Cientos de años después, la atmósfera de la tierra está envenenada, poseída por los robots y, debido a la incapacidad de la mayoría del resto de los seres humanos para reproducirse, así como la constante amenaza planteada por los robots, la humanidad está al borde de la extinción. Los robots, entretanto, temen a la muerte tanto como los humanos: el ambiente venenoso causa que sus cuerpos mecánicos se corroan y deterioren con rapidez, forzándolos a reparar sus partes dañadas constantemente, si dichas piezas aún se pueden encontrar en buenas condiciones. En esta situación, Casshern, que ha desaparecido luego del asesinato de Luna, regresa sin recuerdos acerca de quién es él o de qué ha hecho. Así, embarcándose en un viaje para averiguar la verdad sobre sí mismo, Casshern descubrirá su verdadero propósito y destino.
