Na estreia da décima temporada, a família de Penny chega para a cerimónia do casamento, incluindo a sua ansiosa mãe, Susan, o seu irmão traficante de drogas, Randall, e o seu pai, Wyatt.
Dá-se o caos no final da nona temporada quando os recém-divorciados pais de Leonard e a profundamente religiosa mãe de Sheldon vêm à cidade. Entretanto, Howard e Raj pensam que o Governo está a tentar apanhá-los.
A investigação da morte de um promissor novo escritor conduz a um segredo com dezenas de anos, mantido entre dois irmãos eremitas.
Pierce investiga um esfaqueamento terrível num hospital psiquiátrico. Guiado pela sua alucinação de Sigmund Freud, Pierce convence-se de que o hospital está cheio de segredos sombrios.
Para pagar a escola privada de Stewie, Lois torna-se funcionária dos correios. Ela encontra uma carta que nunca foi enviada de Peter para a sua antiga paixão, Gretchen, com quem ele namorava uma semana antes do casamento. Quando Gretchen tenta pôr-se entre Lois e Peter, Lois concebe um plano.