En el estreno de la temporada uno, Rodrigo soborna e intimida para que lo elijan como el papa Alejandro VI, convirtiéndolo en el nuevo líder de la Iglesia católica.

El nuevo papa no pierde tiempo y consolida el poder y equilibra la oposición a él en el Colegio Cardenalicio elevando a sus hijos a un alto cargo.

Rodrigo busca fondos con un matrimonio provechoso para Lucrezia que lo aliará con Milán. Micheletto recibe la orden de librar a sus clientes de la amenaza constante de Della Rovere.

La boda de Lucrezia con el noble milanés Giovanni Sforza, por motivos económicos y políticos, es un desastre gracias a la inapropiada obra de teatro de Juan en honor a su hermana, el descarado coqueteo de Cesare con una baronesa casada y la llegada de la madre ilegítima de los niños Borgia.

Abandonada y abusada por su cruel marido, Lucrezia tiene una aventura con Paolo, un guapo chico del establo. Cesare hace un trato con Maquiavelo.

Della Rovere llega a Francia y hace un trato con su gobernante para invadir Italia e instalarlo en el trono papal a cambio del control de Nápoles. Rodrigo intenta frenar la invasión a través de una alianza.