Después de perder a su jefe de inteligencia, los agentes especiales del gobierno de Estados Unidos, Angus MacGyver "Mac" y Jack Dalton, reclutan a un nuevo hacker y van en busca de un arma biológica robada que podría aniquilar a millones de personas. Debido a un compromiso de seguridad, el Departamento de Servicios Externos es renombrado como la Fundación Phoenix.

Cuando la ex compañera de la CIA de Jack es capturada en una misión para acabar con un traficante de drogas en Caracas, Mac y Riley le ayudan a rescatarla. Mientras tanto, Mac sigue buscando una pista sobre el paradero de Nikki.

Un grupo terrorista conocido como D-77 está planeando un ataque en alguna parte. Las finanzas del grupo son administradas por un tipo llamado Ralph Kastrati (Oliver Cooper), que es buscado por el FBI por varias cuentas de fraude de valores y vive en Malasia. El equipo va a recoger secretamente a Ralph, quien luego recibe un disparo de D-77.

Una agente de la Fundación Phoenix es asesinada luego de descubrir que Vladimir Sevchenko, un extremista ruso que quiere reiniciar la Guerra Fría, tiene en su poder una antigua bomba soviética. Riley descubre que la bomba usa su propio sistema operativo único.

Phoenix Foundation recibe un aviso de que Nikki fue vista en Portugal, por lo que Mac y Jack vigilan su supuesto apartamento. Sin embargo, la mujer que encontraron fue enviada por Nikki para darle una llave a MacGyver. Mac y Jack son llamados por Thornton para reunirse con Riley en Alemania.

Mac se enfrenta a un bombardeador que mató a su comandante en Afganistán... y ahora está tratando de interrumpir una conferencia de paz de la ONU.