Schroff exzentrisch und etwas wahnsinnig: Auf den ersten Blick ist Dr. Joan Watson ihr neuer Schützling Sherlock Holmes nicht geheuer. Die Ärztin soll den Ex-Junkie auf dem Weg in ein drogenfreies Leben begleiten. Dabei macht sie Bekanntschaft mit seiner zweiten Sucht: dem Lösen von Kriminalfällen. Als Berater des NYPD soll der geniale Holmes den mysteriösen Tod einer Frau aufklären. Watson ist fasziniert von seiner Gabe und nimmt bald selbst an den Ermittlungen teil.

Sherlock Holmes wird zu einem Mord gerufen: Ein Mann wurde beim Betreten seiner Wohnung getötet - mit einem einzigen Schuss zwischen die Augen. Dank Sherlocks brillanten analytischen Fähigkeiten und der Aussage eines Nachbarn kommt das NYPD der vermeintlichen Täterin schnell auf die Spur. Doch Yvette Ellison hat ein wasserdichtes Alibi: Sie liegt nach einem Suizidversuch im Koma. Dann stirbt eine Frau durch dieselbe Waffe - die Halbschwester des ersten Opfers.

Als die zehnjährige Mariana Castillo aus ihrem Zimmer entführt wird sind die Parallelen zu vergangenen Mordfällen offensichtlich: Der 'Ballonmann' kidnappte vor einigen Jahren Kinder und ließ Luftballons am Tatort zurück - wie jetzt. Sherlock Holmes ist in seinem Element: Binnen kürzester Zeit gelingt es ihm die Hinweise zu kombinieren und das Auto des Entführers aufzuspüren. Am Steuer sitzt aber nicht der Täter sondern sein erstes Opfer: Adam Kemper. Hat nur er überlebt?

Auf Empfehlung von Captain Gregson beauftragt eine Investmentfirma Sherlock Holmes mit einem neuen Fall: Der Geschäftsführer des Unternehmens Peter Talbott ist verschwunden. Die Herren von der Wallstreet sind zunächst schwer irritiert von Sherlocks unkonventioneller Art. Doch er beweist sein geniales Können und findet heraus dass Talbott eine Wohnung für Prostituierte bezahlte. Dort wird der Vermisste kurz darauf gefunden gestorben an einer Überdosis Heroin. War es Mord?

Durch Zufall stößt Holmes auf seinen neuen Fall: Der Tod eines Mannes der soeben an einem Herzinfarkt verstorben ist war nicht natürlich - ihm wurde Epinephrin gespritzt. Verdächtig ist auch dass das Opfer an Krebs im Endstadium litt. Holmes und Watson folgen der Spur des Epinephrin das als gestohlen gemeldet wurde. Sie stoßen auf neun weitere Herztote die an einer Injektion starben - sie alle waren unheilbar krank. Wollte sie jemand von ihrem Leiden erlösen?

Als an einem Strand im Süden von Long Island ein Flugzeug abstürzt ist Holmes sofort alarmiert. Alles sieht zunächst nach einem Unfall aus doch dann entdeckt der außergewöhnlich scharfsinnige Detektiv dass einer der Passagiere bereits vor der Katastrophe mit einem Schraubenschlüssel erschlagen wurde. Holmes findet schnell heraus dass der Mord bereits vor dem Start geschah und die Leiche wurde im Laderaum versteckt. Auch der Absturz der Maschine war offenbar kein Unfall ...