Michael Scofield läuft die Zeit davon. Sein älterer Bruder, Lincoln Burrows, sitzt im Todestrakt des Fox-River-State-Gefängnisses in Illinois/USA und wartet auf die Hinrichtung durch den elektrischen Stuhl. Überzeugt von der Unschuld seines Bruders und ohne Glauben an die Möglichkeiten der Justiz, sieht Scofield die einzige Überlebenschance seines Bruders in der Flucht. Scofields Plan: Als Ingenieur, der am Umbau der Gefängnisanlagen beteiligt und daher bestens mit dem Aufbau der Gefängnisanlage vertraut ist, lässt er sich selbst ins Fox-River einsperren. Überzogen mit einem Tattoo, das den gesamten Plan der Gefängnisanlage abbildet, macht er sich daran, seinen spektakulären Fluchtplan aus dem Inneren des Gefängnisses umzusetzen. Doch schnell stellt Scofield fest, dass der Gefängnisalltag unberechenbar ist. Sein Vorhaben gerät in Gefahr - und Burrows Hinrichtung steht unmittelbar bevor. Seine Anwältin Veronica, die über viele Jahre mit Lincoln zusammen war, ahnt nichts von Michaels Plan, und verzweifelt an Michaels Verhalten. Und auch der recht menschenfreundliche Gefängnis-Direktor Pope droht an Michael zu verzweifeln, der auf ein freundliches Angebot, Pope bei einer recht privaten Bastelarbeit zu helfen, nicht weiter eingeht. Michaels Zellengenosse Sucre hingegen freut sich über den neuen Mitbewohner und macht ihn mit dem Leben und den Hierarchien im Knast vertraut.

Beinahe hätte es michael geschafft, sich einen ganz bestimmten schraubbolzen der firma allen schweitzer zu verschaffen, der in seinem fluchtplan eine große rolle spielt, doch dann muss er wehrlos mit ansehen, wie dieser bolzen ihm von t-bag, dem anführer der amerikanischen nazi-gang des gefängnisses, wieder abgenommen wird. Um ihn wieder zurückzuerobern, muss er so tun, als ob er sich mit den knast-nazis vertragen würde, wodurch er aber das vertrauen der schwarzen community verliert, deren mitglied c-note ihm so schnell wie möglich das medikament besorgen soll, mit dem er seine diabeteserkrankung vortäuschen will, um regelmäßig zugang zur krankenstation zu haben. Zu allem überfluss bricht ein gefängnisaufstand aus, in dessen verlauf t-bags geliebter in michaels armen stirbt. Unterdessen trifft sich veronica mit leticia, der freundin eines für lincoln burrows wichtigen entlastungszeugen, der aber nie vor gericht geladen wurde. Das gespräch weckt in veronica den verdacht, dass lincoln doch unschuldig ist.

Abruzzi ist schwer davon beeindruckt, dass michael sich lieber zwei zehen abschneiden lässt, als den aufenthaltsort von fibanacci zu verraten und beschließt deshalb, eine weichere gangart in bezug auf michael einzulegen. Unterdessen macht t-bag michael für den tod seines lustsklaven verantwortlich und verschafft sich eine waffe, mit der er michael einen langen und qualvollen tod bescheren will. Michael wiederum versucht herauszufinden, ob er seinem zellenkumpanen sucre wirklich hundertprozentig vertrauen kann und stellt ihn mit einem vermeintlichen handy, das aber in wahrheit nur ein stück seife ist, auf die probe. Sucre besteht zwar diesen vertrauenstest, lässt sich aber daraufhin empört in eine andere zelle verlegen. Michaels neuer zellengenosse namens haywire stellt seine fluchtpläne erst recht in frage, da er an schlaflosigkeit leidet. Immerhin schafft es abruzzi t-bags perverse rachegelüste zu verhindern, um danach endlich mit michael ins gespräch zu kommen.

Während veronica jetzt von lincolns unschuld überzeugt ist und kontakt zu einem verein aufnimmt, der sich um zu unrecht zum tode verurteilte kümmert, hinkt michael mit seinem fluchtplan schon um tage zurück, weil sein neuer zellenkumpane nicht nur schwer verhaltensgestört ist, sondern auch noch an schlaflosigkeit leidet. In seiner verzweiflung wählt michael einen recht blutigen weg, um seinen zellenkumpanen loszuwerden und sucre eine rückkehr zu ermöglichen. Michael kann nicht ahnen, dass die secret-service-agenten hale und kellermann inzwischen die vermutung hegen, michael könne im gefängnis etwas im schilde führen und deshalb planen, ihn in eine andere haftanstalt zu verlegen.

Während michael seinen fluchtplan für sich selber, lincoln, abruzzi und sucre weiter vorantreibt und dabei alles riskiert, versuchen hale und kellerman, den gefängnisdirektor pope mit den konsequenzen seiner lange zurückliegenden affäre in toledo zu erpressen. Pope soll so michaels verlegung in ein anderes gefängnis zustimmen, obwohl michael mit der hilfe von westermoreland gegen eben diese verlegung einspruch eingelegt hat. Unterdessen gelingt es veronica und nick, der finsteren verschwörung auf die schliche zu kommen, die hinter dem todesurteil für lincoln burrows steckt. Aber leider wird ihre hoffnung, endlich einen beweis für lincolns unschuld in den händen zu haben, innerhalb von wenigen stunden wieder vernichtet.

Michael greift sucres vorschlag auf, einen 24-stündigen einschluss der häftlinge in ihren zellen zu provozieren. Dadurch hätte er einen ganzen tag zeit, um seinen zeitplan wieder einzuholen. Michael beschädigt also die klimaanlage des gefängnisses, woraufhin ein teil der häftlinge so durchdreht, dass es tatsächlich zu dem gewünschten zellenarrest kommt. Da aber t-bag und seine freunde nicht in ihren zellen weggeschlossen werden, gelingt es ihnen, einen aufstand anzuzetteln, bei dem michaels bruder lincoln und dessen bewacher bob genauso in gefahr geraten wie sara und letzten endes auch der gesamte fluchtplan von michael. Denn durch einen zufall entdecken t-bag und bob den geheimausgang in michaels zelle.