20 Jahre, nachdem der Planet durch eine von Pilzsporen verursachte Epidemie verwüstet wurde, erhalten die Überlebenden Joel und Tess einen Auftrag, der alles verändern könnte.

2003 macht eine indonesische Wissenschaftlerin eine furchtbare Entdeckung. 2023 streiten Joel und Tess außerhalb der Quarantänezone über Ellies Schicksal, während sie sich durch das längst verlassene, von Infizierten überrannte Boston schlagen.

Nach einem qualvollen Marsch durch die verwüsteten USA müssen Joel und Ellie ein gefährliches Kansas City zu Fuß durchstreifen. Später stachelt Rebellenführerin Kathleen ihre brutale Bürgerwehr zu einer Menschenjagd auf, die sich gegen die größte Hoffnung der Welt wendet.

Auf den Straßen des nun befreiten Kansas City hat Henry den Kampf aufgenommen, um seinen Bruder Sam vor den Rebellensoldaten zu schützen, die vor nichts Halt machen, um ihre unbarmherzige Anführerin zufriedenzustellen. Kathleen, noch immer auf der Jagd, intensiviert ihren Rachefeldzug, während Ellie eine bedeutsame Freundschaft schließt.

Nach monatelangem Reisen werden Joel und Ellie eindringlich vor dem gewarnt, was vor ihnen liegt. Später erfährt Ellie mehr über Joels Vergangenheit – während Joel alles unternimmt, um diese zu vergessen.

Ellie trifft auf eine Gruppe rachsüchtiger Überlebender. Ihre kämpferische Natur erregt die Aufmerksamkeit des Anführers. Joel kämpft trotz körperlicher Schwäche um sein Leben und stellt sich einer blutrünstigen Jagdgesellschaft.