Nach einer schmerzhaften und plötzlichen Trennung von ihrem Verlobten braucht die junge Lehrerin Jessica Day dringend ein neues Zuhause. Sie zieht in eine Wohngemeinschaft mit den drei Single-Männern Nick, Schmidt und Winston. Während die Jungs zunächst vollkommen überfordert sind von ihrem Herzschmerz und sonstigen seltsamen Eigenschaften, schließen die drei Jungs die tollpatschige, liebenswerte und im Allgemeinen fröhliche Jess bald ins Herz. Gemeinsam mit Jess' bester Freundin, dem Model Cece, wachsen die fünf Endzwanziger bald zu einer ungewöhnlichen und leicht disfunktionalen, jedoch charmanten Ersatzfamilie zusammen.