El detective Joe Miller investiga un caso que involucra a dos hombres que fueron hallados calcinados en una casa de empeño; relacionado con una llave misteriosa y un trato que salió mal.

Después de recibir la llave, Joe descubre que, al igual que ella, hay cerca de cien objetos con poderes sobrenaturales y una conexión a una oculta habitación de motel.

Joe Miller está prófugo después de ser incriminado por el asesinato de su compañero. Une fuerzas con Jennifer Bloom, miembro de la Legión, para encontrar el Objeto que lo ayude a encontrar a su hija, Anna.

En el camino se enteran del misterioso pasado de la Habitación. Martin Ruber busca un objeto para hacerse miembro de la Orden de la Reunificación.

En la noche final y culminante de The Lost Room, Joe usa todos sus recursos y alianzas en su misión para encontrar el Objeto Principal y salvar a su hija.

Kreutzfeld, Jennifer, Wally y la Comadreja hacen su parte, y uno de ellos finalmente traiciona a Joe y pone en marcha una cadena de eventos que podría acabar catastróficamente con el mundo tal como lo conocemos.