Adrian Monk (Tony Shalhoub) ist ein ehemaliger Polizist, der unter Zwangsstörungen und Phobien leidet. Der Mord an seiner Frau Trudy löste bei Monk einen Nervenzusammenbruch aus, der ihn zwang, den Polizeidienst zu quittieren. Doch trotzdem ist Monk ein brillanter Ermittler mit einem untrüglichen Gespür. Mit Hilfe einer Assistentin ist er nun wieder in der Lage, Captain Stottlemeyer (Ted Levine) und Lt. Disher (Jason Gray-Stanford) von der Mordkommission in San Francisco bei besonders kniffligen Fällen zu unterstützen. Für Monk hat jedoch die Aufklärung des Mordes an Trudy oberste Priorität.