Ein unkonventioneller Prediger auf der Suche nach Gott: Jesse Custer, Ex-Krimineller und Prediger einer verstaubten Kleinstadt in Texas, wird urplötzlich von einer übernatürlichen Kraft besessen, mit der er andere dazu bringen kann, seinem Willen zu folgen. Während Jesse seine neu errungene Macht für seine Suche nach Gott einsetzt, sind ihm korrupte Kreaturen aus den tiefsten Winkeln der Hölle und den höchsten Rängen der himmlischen Ordnung auf den Fersen. Mit seiner Gangster-Freundin Tulip und dem irischen Vampir Cassidy nimmt es Jesse mit den Bösewichten auf.