Un lagarto de gran tamaño ataca a dos técnicos del metro y secuestra a uno de ellos. El Daily Bugle informa de misteriosas desapariciones en Manhattan y de los rumores de que hay un lagarto gigante. Su editor, J. Jonah Jameson, ofrece una prima de 1000 dólares a cualquier fotógrafo que consiga una imagen de la bestia. Peter Parker planea conseguir el dinero para ayudar a pagar parte de las deudas de su tía May. Peter se dirige a su entrevista con el Dr. Curt Connors, especialista en reptiles. En su visita, él y su compañera, Debra Whitman, ven al lagarto saliendo por el baño del profesor.

El señor del crimen conocido como Kingpin soborna a Norman Osborn, responsable de Oscorp, para destruir a Spider-Man. Norman contrata a Spencer Smythe, un maestro de la robótica, para crear robots cazadores de arañas y luchar contra el trepamuros, y a cambio Spencer conseguirá suficiente financiación para comprar a su hijo Alistair una silla de ruedas de gravitación. Además, el reportero del Daily Bugle, Eddie Brock, espera conseguir imágenes de la derrota de Spider-Man para impresionar a su jefe, J. Jonah Jameson.

Kingpin ofrece a Alistair la financiación que necesita para construir más robots cazadores de arañas, después de decirle que Spider-Man es el responsable de la muerte de su padre. Alistair reconstruye con éxito la Viuda Negra, y además crea un robot más grande al que llama Tarántula. Después de que los dos robots capturen a Spider-Man, Alistair utiliza a este para atraer a J. Jonah Jameson, al que también considera responsable de la muerte de Spencer, a su guarida.

Peter llega a su cita con Felicia y el científico corrupto Doctor Octopus la secuestra para que su madre pague el rescate y financie sus experimentos como le había prometido. Peter recuerda conocer a Octavius cuando su tío Ben lo llevó a un campamento de ciencias a los diez años. El Doctor Octopus, ofendido por J. Jonah Jameson, hace que este le lleve el dinero del rescate, sin embargo lo traiciona y retiene a Jonah como segundo rehén, pidiendo así un rescate doble. Peter es incapaz de persuadir al científico para que los libere, incluso después de darle el dinero. Spider-Man lo derrota y es apresado.

J. Jonah Jameson lleva a muchos a creer que el trepamuros es un delincuente cuando Spider-Man aparentemente asalta un museo. Peter decide buscar pruebas que demuestren que un impostor cometió los robos. Por ejemplo, las telas de araña que “Spider-Man” usó no se disolvieron en una hora, como suelen hacerlo. Une fuerzas con Terry Lee para buscar pruebas. Peter encuentra tela de araña en la escena del crimen, y le dice a Terry que es falsa, ya que la de Spider-Man tendría que haberse disuelto.

Mac Gargan, un delincuente de poca monta sin demasiada suerte, llega a un acuerdo con J. Jonah Jameson para eliminar a Spider-Man. Gargan llega al laboratorio del Dr. Farley Stillwell, donde es transformado en el supervillano Escorpión. Escogen este animal por ser un depredador natural de las arañas. Escorpión atrapa a Spider-Man. Sin embargo, cuando Jameson le ordena que lo desenmascare, Gargan se da cuenta de que el editor lo ha convertido en un monstruo. Continúa mutando, y a cada paso pierde más y más su humanidad. En un arrebato de furia secuestra a Jameson.