Dans le premier épisode de la Saison 12, Sheldon et Amy sont en lune de miel à New York. Leonard et Penny découvrent qu'ils ressemblent étrangement aux parents d'Amy.
Sheldon essaie de créer des liens avec les parents d'Amy. Raj et Anu tentent un premier rapprochement physique.
Dans le dernier épisode de la saison, les parents d’Amy (les invités vedettes KATHY BATES et TELLER) arrivent avec la famille de Sheldon (les invités vedettes LAURIE METCALF, JERRY O’CONNELL et COURTNEY HENGGELER). Chacun fait en sorte que le mariage se déroule comme prévu, sauf les mariés. MARK HAMILL et WIL WHEATON font également partie des invités vedettes.
Walden est sur le point de dire à Zoey et à sa fille Ava qu'il ne veut pas vivre avec elles pour le moment. Par ailleurs, Alan décide de changer sa vie après avoir subi une crise cardiaque.
Michael refuse de renvoyer le stagiaire dont tout le monde se plaint et qui, de fait, fait bourde sur bourde mais qui est son propre neveu. Jim est sur le point de faire une blague à Dwight, blague qui tourne au flop à cause de Pam. Cette dernière tente donc de racheter son erreur en prouvant à Jim qu’elle peut réussir à piéger Dwight.
