Rodrigo Borgia, père de cinq enfants, accède au trône pontifical en 1492 sous le nom d'Alexandre VI. Il rassemble sa famille pour lui signifier ses volontés, car il a l'intention d'exercer le pouvoir dont il dispose. Il désire marier ses enfants pour se ménager les alliances dont il a besoin. Lucrèce épouse Jean Sforza, comte de Pesaro, pour assurer la paix avec Milan, Joffré se marie avec Sancia d'Aragon pour maintenir la paix avec l'Espagne. Juan, le fils préféré bénéficie d'une alliance à l'étranger, César est évêque.

En mai 1499, César part pour Blois où auront lieu ses noces. Après avoir épousé Charlotte d'Albret, il laisse celle-ci à Amboise et revient à Rome. Il y retrouve Lucrèce, mariée à Alphonse d'Aragon dont elle est amoureuse. Jaloux, César le fait assassiner. Lucrèce se retire au château de Nepi pour le fuir. Mais quand déséspéré, l'orgueilleux César vient lui demander pardon, elle cède. César triomphant repart à la conquête de l'Italie.

César et son père Alexandre VI Borgia ont une même ambition : réunir l'Italie en un seul royaume et la gouverner. Tout comme il l'avait précédemment mariée pour des raisons politiques à Jean Sforza puis à Alphonse d'Aragon, Alexandre VI destine cette fois sa fille Lucrèce à Alphonse d'Este qui garantira ainsi contre une dot substantielle la neutralité de Ferrare. César poursuit ses conquêtes. Devant Florence, il rencontre Machiavel qui lui conseille de se réconcilier avec le roi de France et de se méfier des Condottieri. Constitués en ligue, ceux-ci ont en effet décidé d'abattre César. A Ferrare, où sévit la peste, on en croit Lucrèce atteinte. Alexandre fomente l'empoisonnement du cardinal Adriano lors d'une réception. Mais la bouteille empoisonnée a été mélangée aux autres...