Izzie torna al lavoro. Gli specializzandi del Seattle Grace si mettono in mostra per evitare il licenziamento. Cristina cerca di lavorare con Arizona in pediatria.
Athena e la 118 accorrono in soccorso quando una proposta di matrimonio si interseca tragicamente con una rapina in banca e poi quando una principessa sposa rimane letteralmente bloccata mentre va all'altare. Athena aiuta una vittima con il suo dolore; Maddie prende in mano la situazione mentre Buck trova un visitatore a sorpresa alla sua porta.
Quando vengono trovate due vittime in una remota comunità del West Virginia, la squadra svela una lunga faida fra due famiglie e deve capire quale delle due potrebbe essere responsabile delle morti.
Dexter non dorme per riuscire a conciliare la sua nuova vita da padre di famiglia con il suo macabro istinto omicida. Nel frattempo, come perito forense, l'uomo è sulle tracce di un nuovo killer: il "Trinity Killer".
La squadra indaga sul caso di una hostess assassinata nel 1960. L'episodio è scandito in esclusiva dalle ballate registrate da Frank Sinatra.