Chuck e Sarah si recano a Milano per recuperare un'arma segreta altamente tecnologica. Casey non riesce a mettere radici. Con le guest star KAROLINA KURKOVA, LOU FERRIGNO e ISAIAH MUSTAFA.
Chuck e Sarah sospettano che Casey stia effettuando missioni a titolo privato. Chuck teme che i nuovi agenti della CIA in apparenza perfetti (ISAIAH MUSTAFA e STACY KEIBLER) lo facciano sembrare un buono a nulla.
Il serial killer, ancora in libertà, sfida Castle, Beckett e Shaw a catturarlo.
Il nuovo profumo di Betty ha degli effetti inaspettati. Claire testimonia nel caso dell'omicidio di Fey, Wilhelmina cerca di diventare membro del clan dei Meade.
McGee è in ostaggio in un carcere femminile dopo che l'omicidio di una guardia porta a una rivolta.