Il padre di George viene operato di cancro. Thatcher Grey arriva in ospedale per conoscere la sua nipotina. Meredith scopre che Derek non riesce a dormire.
Mark è furioso con Addison. Il padre di George è ancora in convalescenza a seguito del suo intervento.
Il divorzio di Gabrielle e Carlos raggiunge nuove vette di rancore; Lynette è co-proprietaria di una nuova attività commerciale; Susan è lacerata dal suo amore per due uomini.
La squadra dà la caccia a un sospettato che mette incinta giovani donne e le fa partorire, prima di ucciderle.
Stewie e Brian sono sospettosi quando due tizi si trasferiscono nella vecchia casa di Cleveland e quando scoprono che Dan (voce guest Aykroyd) e Chevy (voce guest Chase) sono spie e che hanno dossier su tutte le persone di Quahog, li seguono in una missione in Russia e finiscono nei guai fino al collo.