Olivia e la sua squadra continuano a investigare sul caso di Catherine, ma Olivia è distratta dalle mancate risposte di Jake alle sue telefonate. Intanto, David capisce cosa significhi essere finalmente un vincente in una città come Washington, mentre Fitz cerca risposte alla morte di Jerry.
Una vecchia amica chiede aiuto per ritrovare la figlia. Cyrus ha un incontro imbarazzante durante un pranzo d'affari, e Jake sfrutta i suoi contatti per ottenere delle risposte. Intanto, Mellie è ossessionata da una notizia di cronaca nazionale e David fa tutto il possibile per vincere.
Nella prima parte del finale della serie, il grande piano di Locke per l'isola viene finalmente messo in atto. Jack riuscirà a fermarlo? Nel frattempo, nella realtà alternativa, i passeggeri del volo 815 capiscono che le loro vite potrebbero non essere quelle che sembrano.
Jack e i sopravvissuti aspettano che Charlie spenga il congegno scherma-segnali degli Altri, ignari del fatto che è stato catturato alla stazione dello Specchio. Parte 1 di 2.
Durante il volo in elicottero verso la nave, la coscienza di Desmond vaga tra il 2004 e il 1996. È costretto a cercare Daniel Faraday nel 1996, per trovare le risposte utili a fermare questi sbalzi temporali.