マリファナ中毒のデールとソールは、ある日"パイナップル・エクスプレス"という極上レア物を手に入れて大興奮。ところが、それを車中で吸っていたデールが殺人事件を目撃し、焦ってブツを現場に投げ捨てたため、そこから身元が割れて犯人がら命を狙われるハメに。二人は必死の逃走を試みるが・・・。