時は江戸後期、文政の頃－。舞台は花のお江戸の日本橋。でも単なる時代劇にあらず。主人公は廻船・薬種問屋を営む大店（おおだな）・長崎屋の跡取り息子の若だんな・一太郎（手越祐也）。床についている方が長いくらいの病弱さゆえ、両親（岸部一徳・真矢みき）や手代（谷原章介・高杉亘）、共に部屋で暮らしている屏風のぞき（宮迫博之）は、心配でならない。そんな若だんなが5歳の時に鳴家（やなり）という小鬼の妖（あやかし）が友達になってくれると現れた。その頃2人の手代、仁吉（谷原）と佐助（高杉）も若だんなの守り役としてやってきたが、彼らにも鳴家が見えているらしく、この事は他言しないようにと忠告する。実は、2人の正体も齢（よわい）千年という力の強い妖なのだった－。一太郎は何故か、様々な妖（早乙女太一、山田花子ほか）が見えて、会話も出来る。妖たちも一太郎を心から愛し、遊んでもらうためにいつも周囲をうろつくのだった。しかし一見お人好しな一太郎は悩みをかかえていた。生きているだけで精一杯の自分には、大店の跡継ぎは相応しくない。どうせ長くは生きられないのであれば、幼い頃、長崎屋を追い出された腹違いの兄・松之助（岡田義徳）に店を継いで欲しい…と。ある日、偶然殺人現場を目撃した一太郎は、奇妙な連続殺人に巻き込まれていくうちに、祖母のおぎん（十朱幸代）から、自分の出生の秘密を聞かされる事となる。

身体は弱いが心優しく、知恵に溢れる大店の若だんな（手越祐也）は、頻繁に起きている大地震の轟音の中に自分を呪う声を聞いてしまう。ところが、どうやら若だんな以外は感じていない様子。そんな不安を抱いていた矢先――。齢三千年のお祖母様・おぎん（十朱幸代）からのお告げで、腹違いの兄・松之助（岡田義徳）や齢千年の神獣かつ手代である仁吉＜白沢＞（谷原章介）と佐助＜犬神＞（高杉亘）の二人、鳴家（やなり）ら妖たちと箱根の湯治へ行く事に！羨ましがる親友の栄吉（高木雄也）や大工の棟梁（阿南健治）に見送られて……。初めてお江戸を出て、初めて長崎屋の持ち船の弁財船に乗り、初めて親である藤兵衛（岸部一徳）、おたえ（真矢みき）と離れ、初めて旅をする！初めて尽くしの若だんなはドキドキ、湯冶で身体が丈夫になれると聞いてウキウキ、だったのだが――。のんびり湯治する予定が、出立して間もなく護衛の手代二人が姿を消してしまう。それからというもの、旅の荷物が盗まれそうになったり、雲助（升毅）にさらわれたり、天狗（中村扇雀）の襲撃、謎の姫神さま（日向ななみ）の出現、藩の存亡を賭けた勝之進（中村俊介）や孫右衛門（柏原収史）などの侍達にまで命を狙われたりと、箱根であれやこれやの大騒動！若だんなをこよなく愛する妖たち屏風のぞき（宮迫博之）や鈴彦姫（早乙女太一）は大わらわ。大だんなは大ショックを受け、自分も箱根に向うと言い出す始末。女将さんは鈴彦姫を旅役者・鈴ノ助に変化させて箱根に向った大だんなと若だんなを追跡させる。もう療養どころじゃない！頼れる妖たちが傍にいないこの状況で、若だんなと兄・松之助は窮地を乗り越えられるのか！？頻発する地震の謎を握る山神さま（古谷一行）はなぜ若だんなの前に現れたのか？若だんなの周囲は時を重ねるごとに深刻になって行き――。付喪神の煙草盆（くいだおれ太郎）や河童、牛頭坊、山獅子丸たちも参戦するが、果たして若だんなは波瀾万丈の旅を終えて無事に帰る事ができるのか！？