東京西部の大部分を占める巨大な都市。総人口二三〇万人の約八割が学生というところから、そこは『学園都市』と呼ばれており、住民である生徒達には、超能力を開発する特殊なカリキュラムが組まれていた。学園都市のとある高校生・上条当麻の評価は落第寸前の無能力（レベル０）。なぜなら彼の右手には、“異能の力ならなんでも打ち消す”謎の力が宿っていたからだ。そして彼はこの右手のおかげで、“神のご加護”まで打ち消し、常に不幸な人生を送っていた。そんな夏休みのある日。上条の部屋に純白のシスターがいきなり空から降ってきた。そして、その少女はこういった。自分は“魔術”の世界から逃げてきた――と。

謎のシスターさんを自分の部屋に匿い、上条はひとまず補習に出かけた。しかしその帰宅途中、自分の部屋の前でインデックスが血まみれになって倒れているのを発見する。それは、彼女を回収するため追ってきた魔術師の仕業だった。赤い髪、目の下にはバーコード、漆黒の修道服を着た長身の青年。ステイル＝マグヌスと名乗るその魔術師は、上条に向かって突然ルーン魔術を唱えた…！ 炎の魔人「魔女狩りの王（イノケンティウス）」の奇襲に遭い、絶体絶命の上条だったが、そのとき昏睡状態であるはずのインデックスが目を覚まし、不思議な言葉を発し始める。

再び意識不明になってしまったインデックス。そんなインデックスの傷をふさぐには、魔術による治療が必要だった。しかし、超能力を持つ者はその開発の影響により、魔術を使うと全身から血を吹き出し死んでしまうらしい。そこで上条は、超能力を持たない担任教師の月詠小萌を頼って、彼女のアパートへと向かうが…。

インデックスを追ってきた魔術師はステイルだけではなかった。長刀を持つ女性魔術師の神裂火織。上条は彼女の圧倒的な剣技で体を切り刻まれていく。貴方を殺す前にインデックスを「保護」させてくれという神裂に、ボロボロになりながら抵抗する上条だったが、神裂の操る魔術「七閃」の前に、なす術もなくついに倒れ伏した。朦朧とした意識の中、決して自身を殺そうとはしない神裂に対し、想いと疑問をぶつける上条。しかしその願いも虚しく、上条がゆっくりと目を閉じようとしたその時、神裂の口から意外な事実が語られる。インデックスの数奇な運命とは。彼女の完全記憶能力がもたらす悲劇とは――。

インデックスの記憶を一年周期で消さねばならない原因は、彼女の持つ完全記憶能力によって脳が圧迫されるせいでも、一〇万三〇〇〇冊の魔道書を記憶しているせいでもなかった。わずかな違和感から、上条はその事実にたどり着き、教会の手により、インデックスの脳のほとんどを使用して仕掛けられていた「何か」を、右手の「幻想殺し（イマジンブレイカー）」で破壊する。それと同時に発動する「聖ジョージの聖域」。インデックスの脳に収められた魔道書を狙うものたちを排除すべく、次々と術式が展開される。ステイルと神裂の助けを借りて、上条の右手は、神の作った幻想をぶち壊すことができるのか――。