Claire is op de een of andere manier veranderd in een supermoeder, die de kastenzaak van Jay runt en toch nog tijd heeft voor alle andere taken thuis. De kinderen konden niet gelukkiger zijn, maar Phil kon niet gefrustreerder zijn. Zonder dat hij het weet, heeft Claire een geheim wapen dat een persoonlijke assistent wordt genoemd. Ondertussen heeft Joe een lastige fase waardoor Gloria en Jay
April en Jackson hebben moeite hun gewone leven weer op te pakken en Meredith deelt haar angsten over Derek.
Lucas gaat op reis en legt contact met iemand uit zijn verleden. Brooke, Haley en Mouth lanceren de website Clothes Over Bro's, maar kunnen de grote vraag niet aan. Deb vertelt aan Nathan dat ze heeft geprobeerd om Dan te doden.
Red Johns mol binnen het CBI wordt eindelijk onthuld en Patrick Jane komt oog in oog te staan met de seriemoordenaar tijdens een explosieve confrontatie met schokkende, onaangename gevolgen.
In de première van seizoen drie verplaatst de zaak van de schietpartij op dokter Charles zich naar de rechtszaal en krijgen de artsen en verpleegkundigen van Chicago Med het zwaar te verduren.