Sheldon moet partij kiezen in een ethisch dilemma. Mary wil gaan schrijven en Mandy zoekt nieuwe woonruimte.
Sheldon overweegt met zijn studie te stoppen om zich volledig op het opbouwen van zijn database te richten. En het frustreert George Sr dat iemand anders de eer opstrijkt voor zijn footballoverwinningen.
Sheldon komt erachter dat de universiteit zonder hem aan een database werkt. En Mary verzorgt een bedlegerige Mandy en Meemaw.
Sheldon geeft Billy les en doet een angstaanjagende wiskundige ontdekking. Mary is jaloers dat Missy een goede band heeft met Mandy en MeeMaw.
In de eerste aflevering van het vijfde seizoen lopen Sheldon en Missy allebei van huis weg, terwijl Mary verontrustend nieuws krijgt over haar man George.