Vi befinner oss i en nära framtid, då Defiance möts av en besynnerligt förvandlad Jorden. Landskapet är för alltid förändrat efter en plötslig, tumultartad ankomst av sju unika främmande raser. I detta något okända och nyckfulla landskap måste denna mångfaldiga, nybildade civilisation av människor och utomjordingar lära sig leva sida vid sida.