Das Medizinstudium ist erfolgreich abgeschlossen und somit der Tag der Wahrheit gekommen - John Dorian, genannt J.D., tritt seine Stelle als Assistenzarzt im Sacred Heart Krankenhaus an. Als er gleich am ersten Tag die unangenehme Bekanntschaft von Dr. Kelso, dem Chefarzt der Klinik, und seinem Kollegen Dr. Cox macht, ist J.D. froh, nicht der einzige neue Assistenzarzt zu sein: Ihm zur Seite stehen sein alter Kumpel Turk sowie die kühl wirkende, aber äußerst hübsche Elliott . . .

Langsam aber sicher bekommt J.D. Routine bei seiner Arbeit als Assistenzarzt. Probleme gibt es erst, als er sich um einen jungen Patienten namens Will kümmern muss, der unter ernsthaften Lungenproblemen leidet. Jeder von J.D.s Versuchen, den Kettenraucher von seinen Zigaretten abzubringen, schlägt fehl. Unterdessen muss sich Turk um Elliott und Carla kümmern. Die beiden Streithähne geraten immer wieder aneinander, weil jede glaubt, die Bessere zu sein . . .

Turk hat neuerdings nur noch Augen für Carla - eine Tatsache, die den völlig vernachlässigten J.D. schier in den Wahnsinn treibt. Als er zu allem Überfluss glaubt, einen von Turk verursachten Kunstfehler entdeckt zu haben, gibt es heftigen Streit zwischen den beiden. Auch Elliott hat ein Problem, das sie belastet: Sie hat es satt, von Dr. Kelso ständig auf herablassende Art mit Koseworten angeredet zu werden. Ein Gespräch mit dem Arzt bringt jedoch nicht den gewünschten Erfolg . . .

J.D. und seine Freunde werden erstmals mit den negativen Seiten ihres Berufes konfrontiert und müssen hilflos mitansehen, wie Patienten sterben. So entscheidet sich zum Beispiel die betagte Mrs. Tanner, die unter schwerem Nierenversagen leidet, gegen die Dialyse und somit für einen baldigen Tod. Auch Turks erst 20-jähriger Schützling David scheidet aus dem Leben - er erliegt einem schlimmen Krebsleiden. Ein ähnliches Schicksal ereilt eine Patientin von Elliott und Carla . . .

J.D. hat sich inzwischen sehr gut in der Klinik eingelebt und wird nun auch langsam von den älteren Ärzten als ihresgleichen akzeptiert. Diese Entwicklung bringt jedoch unerwartete Probleme mit sich: So muss sich der junge Assistenzarzt entscheiden, ob er auf der Seite von Chefarzt Dr. Kelso steht oder auf der von dessen Todfeind Dr. Cox. Zunächst scheint Dr. Kelso trotz gelegentlicher Wutanfälle die richtige Wahl, doch J.D. wird schon bald eines Besseren belehrt . . .

Dr. Kelso und Dr. Cox liegen sich nach wie vor in den Haaren. Als der Streit eskaliert, wird Cox kurzerhand von Kelso beurlaubt. Nun ist es am Aufsichtsrat, über die Zukunft von Cox abzustimmen. Aus diesem Grund reist Jordan Sullivan, die einflussreiche Tochter des Krankenhausgründers, an. J.D. bekommt den Auftrag, sich um das Wohlergehen der Dame zu kümmern und stellt schnell fest, dass Mrs. Sullivan eine resolute Frau ist, die sich nimmt, was ihr gefällt . . .