FBI-Spezialagent Will Graham (Hugh Dancy) verfügt über ein außergewöhnliches Talent. Betrachtet er einen Tatort, kann er sich komplett in die Denkweise des Mörders hineinversetzen. Doch Grahams Fantasie hat ihren Preis. Je mehr Fälle Graham löst, desto mehr nimmt seine Psyche Schaden. Grahams Vorgesetzter Jack Crawford (Laurence Fishbourne) ruft deshalb seinen Freund Dr. Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) auf den Plan, der Will unterstützen soll. Was niemand ahnt: Hannibal ist selbst ein psychotischer Serienmörder, der seine Opfer zu extravaganten Gerichten verarbeitet und sie zusammen mit unwissenden Gästen verspeist. 20 Jahre nach dem preisgekrönten Kinohit "Das Schweigen der Lämmer" sorgt Dr. Hannibal Lecter wieder für blanken Horror. Die Serie erzählt die Vorgeschichte zu Thomas Harris' Romanvorlage "Roter Drache".