Der unkonventionelle Special Agent Fox Mulder untersucht beim FBI ungelöste Fälle, die seiner Meinung nach nur mit paranormalen Phänomenen zu erklären sind. Seine Partnerin, Agentin Dana Scully, hat dagegen einen Abschluss in Medizin und geht ihre Ermittlungen sehr wissenschaftlich an. Im Laufe ihrer Zusammenarbeit wächst der gegenseitige Respekt, doch bei der Aufklärung der Fälle geraten Mulders Überzeugungen immer wieder in Konflikt mit Scullys rationaler Denke.