En 1740, l'empire espagnol s'étend jusqu'en Amérique du Sud. Frère Gabriel (Jeremy Irons), un jésuite idéaliste, fonde une communauté pacifiste chez les indiens Guarani. Il sera bientôt rejoint par le mercenaire Mendoza (Robert De Niro), ancien marchand d'esclaves aujourd'hui repenti... Quelques années plus tard, l'Espagne a décidé du sort des missions jésuites : elles doivent disparaître.