Michael et Sucre vont mettre leur amitié à l'épreuve tandis que Sara échappe de peu à plusieurs tentatives de meurtre. Bellick et Geary reprennent leur chasse. Au FBI, l'agent Mahone subit un interrogatoire concernant les morts suspectes de Tweener et Abruzzi.
Le serial killer Lazarus a survécu à l'explosion et décide de se venger de Jane pendant son mariage. Pour cela, afin de retrouver sa trace, il tue le présentateur de l'émission de télé où Jane avait été interviewer quelques jours avant. Abbott et Cho ne savent si ils doivent fournir cette information aux futurs mariées et décident d'encadrer le mariage avec plusieurs agents du FBI.
Callie et George prennent une importante décision. Le successeur de Webber est nommé. Un homme du nom de Jeff Pope fait son entrée dans le service. Il est à la recherche de sa femme et de son enfant. Le jour du mariage de Cristina et Burke est, enfin, arrivé.
Les internes passent un examen qui sera déterminant pour la suite de leur carrière. Trois alpinistes sont amenés à l'hôpital avec des blessures et des engelures sévères. Callie a de plus en plus de soupçons sur la relation entre George et Izzie.
Control (vedette invitée Camryn Manheim dans un rôle récurrent), qui supervise le traitement des numéros pertinents pour le gouvernement, commence à remettre en question les méthodes et les intentions du programme Samaritan. De plus, des bulletins alarmants portant sur une paire de justiciers faisant des ravages dans le Nord-Est des États-Unis font surface.
