Sono passati due anni dalla nostra ultima visita alla famiglia Little e il coraggioso, piccolo eroe Stuart (voce di Michael J. Fox) si è sistemato bene nella sua nuova vita. Poi un misterioso uccello cade letteralmente dal cielo, si presenta come Margalo (voce di Melanie Griffith) e riferisce di essere terrorizzata da Falcon (voce di James Woods). Si trasferisce dai Little con grande disappunto di Snowbell (voce di Nathan Lane), il bisbetico felino di famiglia. Ma Margalo nasconde un oscuro segreto e, quando sparisce misteriosamente, l'improbabile duo formato da Stuart e Snowbell parte per un viaggio elettrizzante e avventuroso per trovarla e svelare il mistero. Non hanno idea di dove sono diretti, tutto ciò che Stuart sa è che deve trovare la tana di Falcon e riportare Margalo indietro.