Derek e Meredith si sono lasciati. Gli specializzandi affrontano una gara di cui la Bailey è giudice. George e Lexie hanno un nuovo, terribile appartamento. Callie ed Erica diventano amiche.
Hurley e Sayid sono in fuga dai poliziotti dopo aver avuto problemi alla casa rifugio. I sopravvissuti sull'isola vengono attaccati da forze sconosciute. A Kate vengono offerti consigli per assicurare che "la grande menzogna" rimanga un segreto.
Hugo chiede aiuto a Sawyer per un vecchio furgone VW trovato sull'isola. Si scopre il legame di Hugo con i numeri trovati nella botola.
Ben, Locke e Hurley salgono alla stazione Orchidea, dove trovano ad aspettarli Keamy e i suoi uomini; Jack e Kate vanno a cercare l'elicottero, e più tardi si unisce a loro anche Sawyer. Prima parte.