La diffusione di una malattia venerea colpisce diversi membri dello staff ospedaliero. Izzie e Cristina si preoccupano di un paziente la cui moglie e figlia non concordano su come vada gestito.
Addison torna al Seattle Grace per lavoro e trova le vite dei colleghi molto cambiate. La sperimentazione di Derek e Meredith conta il primo paziente. Rebecca ha delle scioccanti notizie per Alex.
La fiducia di Derek subisce un grave colpo quando si confronta con Addison su quale sia la strada migliore da seguire per la sua paziente incinta ormai in fin di vita.
Addison torna al Seattle Grace per eseguire una procedura sulla figlia incinta di Mark. Cristina deve condurre un intervento complicato.
Addison, Naomi e Sam fanno ricoverare d'urgenza Archer al Seattle Grace, affinché i loro vecchi amici Derek e Mark gli salvino la vita.
