Claire e Phil accompagnano Haley al college, e la loro commozione metterà in imbarazzo la ragazza. Intanto Manny costringe Jay e Gloria ad andare ad una 'lezione per genitori'.
Quando il Seattle Grace è colpito da una serie di decessi, i sinistri eventi fanno emergere il lato superstizioso dei medici, rendendo Izzie nervosa per l'intervento di Denny.
Jess e Paul provano a fare sesso per la prima volta, ma la ragazza si blocca e, per ovviare al problema, chiede consiglio ai suoi tre amici, che però non fanno altro che peggiorare la situazione. Così, dopo aver fatto shopping con Cece, viene rapita dai video porno presenti sul computer di Schmidt, una visione che la fa cadere ancor più in depressione.
Si avvicina il Natale e i ragazzi, come tutti gli anni, prima di tornare dalle rispettive famiglie partecipano alla festa organizzata dal capo di Schmidt. Prima di recarsi al party Jess si scambia i regali con Paul ma, durante i ringraziamenti, il ragazzo le confessa di amarla, ricevendo in cambio solo un imbarazzato "grazie".
Jess invita Russell a trascorrere il weekend nel loft ma le sue paure e ansie non fanno che intensificarsi quando lui accetta. Winston comincia a lavorare alla stazione radio sportiva, Nick cerca di concretizzare la sua idea del "Idea Notebook".
