Un giovanissimo paziente è convinto che la sua malattia dipenda da una maledizione, mentre House scopre informazioni importanti sul padre di Chase.
Carla viene invitata a uscire dal ragazzo dei suoi sogni e J.D. deve mantenere ilsegreto. Elliot si trova in difficoltà quando Cox e Kelso le consigliano di non dare medicine a un paziente, che sospettano essere un tossicodipendente.
Un caso a cui Jeffries ha lavorato quando era una recluta nel 1979 viene riaperto quando vengono scoperte alcune prove vicino al luogo in cui era stato rinvenuto il corpo di una donna.
Dopo aver scoperto che il suicidio di un famoso disc jockey di Filadelfia nel 1958 è stato un omicidio, Rush e la sua squadra devono scoprire la verità sulla vita privata di questo personaggio pubblico.
Locke, Ben e Hurley continuano a cercare il capanno, perché Locke possa parlare con Jacob. Sulla nave, Keamy si prepara a un assalto totale all'isola.